spirometri.se

Inhalationsbehandling - bakgrund
2009-04-17 12:11

Texten nedan skrevs för läkemedelsverket (Information från Läkemedelsverket Supplement 1:2007, Bakgrundsdokumentation, Farmakologisk behandling vid astma).

 

Inhalationsbehandling

Magnus Svartengren, Martin Anderson

Utvecklingen inom inhalationsterapin har de senaste decennierna gått mycket fort. Den moderna tideräkningen vad gäller aerosoler för inhalationsbruk kan sägas starta vid produktionen av den första dosaerosolen 1956. Detta var en liten trycksatt behållare som levererar en liten spraypuff när den aktiveras. Detta är fortfarande den vanligaste typen av inhalationsaerosol och är det vi i dagligt tal kallar för ”spray” och på ett mer fackmannamässigt språk för MDI (Pressurised Metered Dose Inhaler, pMDI). När man utvecklade pulverinhalatorer (Dry Powder Inhaler, DPI) gick utvecklingen i många avseenden framåt. Dessa små handhållna apparater (både pMDI och DPI) som levererar en dos åt gången kan dock inte leverera speciellt stora mängder läkemedel. Det har därför hela tiden funnits en parallell utveckling i de fristående aerosolgeneratorer som kan användas med valfritt läkemedel i vätskeform. Denna grupp av apparater, nebulisatorer, använder en extern energikälla, antingen i form av tryck från till exempel en kompressor (jet-nebulisatorer) eller elektricitet för ultraljudsnebulisatorerna som använder en vibrerande kristall under vätskan för att det skall bildas små droppar på vätskans yta.

 

De ovan beskrivna nebulisatorerna har varit huvudgrupperna av apparater under mycket lång tid. Det senaste decenniet har det dock presenterats en hel del innovativa lösningar på problemet att få en vätska att fördelas som små luftburna droppar. Många av dessa tekniker går ut på att pressa vätskan genom mycket små hål, vilket får effekterna att vätskans egen ytspänning mer eller mindre självmant delar upp en tunn tunn stråle till ett antal små droppar. Dessa tekniker har visat sig vara mindre energikrävande än för jet-nebulisatorerna och har därför kunnat göras mer portabla.

De många alternativ som finns på marknaden ger alldeles automatiskt upphov till frågan ”vilken apparat är bäst?”. För att kunna besvara frågan bör man ha klart för sig att den perfekta aerosolgeneratorn inte existerar. Vad vi än väljer kommer det att vara en kompromiss på ett eller annat sätt. Vad aerosolforskare och andra initierade kan bistå med är att förmedla olika systems för- eller nackdelar, men det måste alltid vara upp till frågeställaren att definiera vad det är man vill åstadkomma. Nedan följer därför en mer principiell beskrivning av vad som händer när man andas in en aerosol, och vad som styr det deponeringsmönster som uppstår.

Deponeringsmönster

Med deponering avses den händelse som innebär att en partikel eller droppe i luftströmmen får kontakt med en yta och fastnar. Det finns flera faktorer som styr sannolikheten för att detta kommer att inträffa, till exempel partikelns aerodynamiska diameter, andningsmönstret och luftvägarnas dimensioner. Gasutbytet mellan blod och luft sker i den alveolära regionen. För att nå ut till alveolerna måste luften (och eventuellt aerosol) passera genom övre och nedre luftvägarna. Till de övre luftvägarna räknas området ovanför stämbanden, det vill säga svalg, munhåla och näshåla. De nedre luftvägarna utgörs av trakea, bronker och bronkioler. I de övre luftvägarna passeras det första hindret som antingen i näsan eller munhålan och det andra trånga partiet som sitter precis vid struphuvudet och stämbanden. Då en av näsan och näshålans viktigaste funktioner är att fungera som ett filter är inhalation genom näsan förstås mycket ineffektivt om man vill deponera ett läkemedel i aerosolform
i lungorna. De nedre luftvägarna förgrenar sig i ungefär 20 generationer från trakea ut till alveolerna. En effekt av denna förgrening är att den sammanlagda tvärsnittsytan ökar kraftigt i de små luftvägarna och att de flödesbegränsande luftvägarna ligger relativt centralt. Man hör ofta siffror på den alveolära delens totala yta i luftvägarna. Det rör sig om flera hundra m2. Vad vi dock inte så ofta tänker på är att luftvägarnas
sammanlagda yta, det vill säga arean av slemhinnan som bekläder luftvägarna, är mycket liten. Om vi talar om stora luftvägar (fram till nionde delningen) rör det sig för en vuxen om cirka 0,04 m2 och om vi räknar ned till terminala bronkioler cirka 0,4 m2 (1). Det är denna, relativt lilla yta som är målet för de flesta av de läkemedel vi andas in vid behandling av luftvägssjukdomar som t.ex. astma och KOL.

• Med aerosol avses ett system bestående av två faser: dels en gas (luft), dels droppar eller partiklar som är så små att de kan sväva i gasen. När droppar eller partiklar i en aerosol deponeras är dessa alltså inte ingående i en aerosol längre.
• De viktigaste deponeringsmekanismerna för normala läkemedelsaerosoler är impaktion och sedimentation. Impaktion innebär att en partikel av sin egen tröghet fortsätter rakt fram (när luftvägen svänger), når en yta och fastnar. Sedimentation innebär att en partikel tyngre än luft faller nedåt på grund av gravitationen.
• Deponering av inhalerad aerosol sker i huvudsak på tre olika ställen. Dessa är: A ) mun och svalg, B) nedre luftvägar (trakea och bronker) eller C) den alveolära delen.

Deponering i både mun och svalg och den trakeobronkiella delen av lungan sker i huvudsak på grund av impaktion. I den alveolära delen av lungan sker deponering genom sedimentation. Både mun och svalg (och framför allt näsan) och den trakeobronkiella delen av lungan fungerar som ett impaktionsfilter för att skydda den ömtåliga alveolära delen av lungan genom att partiklar filtreras ur luftströmmen, fastnar på slemhinnorna
och transporteras till svalget med hjälp av den mukociliära transporten. Det är en ganska vanlig uppfattning att lungornas funktion som filter liknar de filter vi brukar stoppa i våra kaffebryggare, det vill säga att själva partiklarna är relativt stora i förhållande till de hål som skall passeras. En mer rättvisande modell för hur detta filtersystem fungerar är det som beskrivs i Figur 1.

 

FIG1

 

Första kröken utgörs av mun och svalg och den andra utav den trakeobronkiella delen av lungan. Efter dessa två seriekopplade impaktionsfilter
ses den alveolära delen av lungan där uppehållstiden för partiklar är mycket lång, luftflödena mycket låga och avståndet till slemhinnan neråt är mycket liten, vilket tillsammans ger mycket goda förutsättningar för stor andel deponering genom sedimentation.

För den farmaceutiska aerosolen som inhaleras för behandling av luftvägarna är det det andra av de två seriekopplade impaktionsfiltren som är intressant, det vill säga den andra ”kröken”. De faktorer vi kan påverka i form av partikelstorlek och inhalationshastighet avgör hur stor andel av den inhalerade aerosol som deponeras i denna krök. Det är däremot inte så att man kan välja att deponera i små luftvägar genom att använda små partiklar. Deponeringen i den trakeobronkiella delen av lungan är nästan uteslutande koncentrerad till generation fyra till sju i luftvägsträdet,
vilket är den flödesbegränsande regionen. Detta innebär i sin tur att hastigheten på luftströmmen här är störst, vilket då ger upphov till mest turbulens och störst förutsättningar för impaktion. Experimentella studier har visat på andra möjligheter att markant öka deponeringar i de små luftvägarna men det handlar då om extremt låga inhalationsflöden alternativt att man andas in läkemedel i bolusform (det vill säga endast en portion av inandningen utgörs av aerosol) till ett visst andningsdjup och därefter håller andan för att underlätta sedimentation. I den alveolära delen påverkas även sedimentationshastigheten av partikelstorleken, men inte av inhalationsflödet. Uppehållstiden är relativt sett mycket lång och kan enkelt förlängas ytterligare genom att man håller andan. En stor andel av deponeringen som sedimentation i alveolerna är dock av mindre intresse när det gäller att behandla luftvägarna, däremot mycket intressant om det handlar om att administrera ett läkemedel systemiskt,
till exempel insulin eller analgetika.

För ultrafina partiklar som förekommer till exempel i förbränningsavgaser och tobaksrök dominerar andra mekanismer som diffusion och elektrostatiska krafter. Vattenlösliga partiklar eller vätskedroppar kan också ta upp vatten och växa i luftvägarnas mycket höga luftfuktighet.
Denna effekt kallas hygroskopisk växt och är av praktisk betydelse för mycket små partiklar.

Som en förenklande sammanfattning sker alltså deponering på grund av impaktion i dels mun och svalg, dels i de flödesbegränsande luftvägarna, samt på grund av sedimentation i alveolerna.

Alltid en kompromiss

Inandningar av aerosol genom munnen är nästan alltid rätt utgångspunkt, men inte alltid helt problemfritt. Det är normalt en stor skillnad i deponeringsmönster mellan individer, men för samma individ är mönstret rimligt reproducerbart. Hög deponering i svalget kan ge upphov till lokala biverkningar, till exempel i form av heshet vid inhalation av steroider. Deponering i de övre luftvägarna, det vill säga i och ovanför struphuvudet, bidrar inte heller nämnvärt till den kliniska effekten vid lungsjukdom och för att hålla deponeringen (som sker på grund av impaktion) på en låg nivå bör inhalationsflödet hållas lågt. Nästa fråga man måste ställa sig är hur man vill fördela aerosolen på de två återstående lokalisationerna, den trakeobronkiella delen och den alveolära delen av lungan. Som tidigare nämnts kan vi påverka fördelningen mellan dessa två lokalisationer, eftersom deponeringsmekanismerna är olika, men vi kan inte påverka deponeringsmönstret inom den trakeobronkiella delen (de nedre luftvägarna) speciellt mycket. I reklam och sammanställningar över läkemedel talas ofta om deponering i små luftvägar och lika ofta är stödet för detta färgglada scintigrafiska bilder från radioaktivt märkta inhalerade aerosoler. Upplösningen med den här typen av metoder är i förhållande till de minsta luftvägarnas storlek mycket dålig. Det går alltså inte att skilja på om en partikel ligger alveolärt eller i de minsta luftvägarna (bronkiolerna). Det går inte heller att i humanförsök undersöka varje generation för sig för att till exempel undersöka hur mycket av en aerosol som har deponerats i sjätte generationen i luftvägsträdet. Det stöd vi har för att uppskatta deponeringsmönstret inom den trakeobronkiella regionen
bygger på teoretiska modeller i kombination med empirisk validering. Det finns alltså ett antal matematiska dataprogram där ingångsparametrarna är generell storlek av lungan, partikelstorlek och inhalationsflöde, vilka sedan beräknar deponeringen för varje givet segment/generation. När man summerar deponeringen för varje enskild generation i den trakeobronkiella delen av lungan stämmer resultaten från dessa teoretiska modeller mycket bra med empiriska data för deponering såväl i den trakeobronkiella delen som i den alveolära delen av lungan; detta oavsett vilka partikelstorlekar och inhalationsflöden som valts.

För att återknyta till Figur 1 kan vi alltså i viss mån påverka var i de tre lokalisationerna vi deponerar partiklar, två ”krökar” och den alveolära delen. En tumregel är att man skall försöka undvika impaktion om man vill undvika deponering i övre och nedre luftvägar. Om vi förutsätter att luftvägarnas dimensioner är givna så återstår i princip att minska partikelstorleken och/eller minska luftflödeshastigheten, det vill säga inhalationsflödet. Vanligast är att man minskar partikelstorleken. Detta är mycket effektivt, men man kan få problem med att inte kunna tillföra tillräcklig mängd läkemedel. Som en illustration av detta kan nämnas att massan av en 1 μm partikel endast är en åttondedel av en 2 μm partikels massa. Ett annat problem är att den andra betydelsefulla deponeringsmekanismen, sedimentationen, också är proportionell mot partikelstorleken och minskar även den. En kombination av små partiklar och ytlig andning kan alltså resultera i att man andas ut läkemedlet igen. Svårigheten med att deponera partiklar i den andra kröken är att om förutsättningarna för impaktion är goda (stora partiklar och högt flöde) så har förutsättningarna varit goda även i den första kröken – och vice versa. En sammanställning av en stor mängd experimentella
data visar att man hos friska generellt inte kan deponera mer än 30 % av en inhalerad aerosol i den trakeobronkiella regionen. Detta maximum vid ett normalt inhalationsflöde (0,5 L/sek) uppträder vid en partikelstorlek på cirka 6 μm (2).

Som tidigare nämnts finns det tekniker som än så länge endast dokumenterats i laboratoriesammanhang som radikalt förändrar förutsättningarna för deponering. En av dessa går ut på att använda relativt stora partiklar (6–8 μm) och extremt långsam inhalation (mindre än 0,05 L/sek). Man får då sedimentation med en förskjutning från alveolerna till de minsta luftvägarna (3). Denna princip har ännu inte fått någon större tillämpning och den förutsätter ett stillastående moln av relativt stora partiklar. Principen med ett stillastående moln tillämpas vid användning av spacer och till exempel vid inhalation av insulin Exubera (4).

Figur 1. Deponering genom impaktion.
Figur 2. Deponering genom sedimentation.

Inhalatorer

Dosaerosol, inhalationsspray, (pMDI = pressurised metered dose inhaler)

Den första bärbara inhalatorn kom 1956 och var en liten trycksatt, ventilförsedd metallbehållare (så kallad kanister) som levererade en fastställd dos vid varje avfyrningstillfälle. På svenska kallas den ofta för dosaerosol (eller ”spray”). Dessa astmasprayer är billiga, robusta, relativt enkla att hantera och ser principiellt lika ut för flera olika sorters läkemedel. Läkemedlet finns i vätskan inuti den trycksatta behållaren och det krävs någon typ av drivgas för att trycksätta behållaren. Läkemedlet i en dosaerosol är antingen helt löst eller förekommer som suspension, det vill säga olös
liga läkemedelspartiklar i vätska (som för de flesta steroider). Ventilstorlek, koncentration av läkemedlet och i förekommande fall fördelningen av suspension i dosaerosolen är några av de faktorer som bestämmer avgiven dos från en dosaerosol och varje kombination av läkemedel, drivgaser och smörjmedel har unika egenskaper. Inhalationsflödet påverkar normalt inte partiklarnas hastighet ut från sprayen, eller avgiven dos, men om utgångshastigheten är låg kan inhalationsflödet få en viss betydelse för deponeringen. Äldre tiders dosaerosoler använde drivgaser av freontyp
och genererade ofta relativt stora partiklar med en mycket hög utgångshastighet, vilket innebar att en stor del av dosen deponerades på slemhinnan i mun och svalg. Lungdeponeringen var för dessa pMDI regelmässigt mindre än 20 % och inte sällan mindre än 10 %. När nya drivgaser av typen HFA (hydrofluoroalkan) introducerades, vilka påverkar miljön i väsentligt mindre omfattning, utvecklades också dosa-erosolerna så att utgångshastigheten för partiklarna som tidigare kunde vara så hög som 30 m/sek har minskades väsentligt och lungdeponeringen med den nya generationens pMDI i vissa fall har rapporterats uppgå till 60 % av inhalerad dos (5).Ett delvis oväntat bifynd när man gick över till HFA var att vissa läkemedelssubstanser, bland annat steroiderna beklometason och flunisolid, kan lösa sig i drivgasblandningen.

Det finns en del nackdelar med pMDI. Utgångshastigheten av spraymolnet kan ställa till en del problem med oönskad deponering och det är därför, generellt sett, viktigt att koordinera avfyrandet av en pMDI med andningen så att man fyrar av aerosolmolnet i början av inhalationen för att effekten skall bli optimal. Detta har visat sig svårt för många och koordinationsproblem har framhållits som kanske den största nackdelen med dosaerosoler. Med andningsaktiverade dosaerosoler som utlöser en puff när inhalationsflödet uppfyller vissa kriterier (Autohaler) minskar behovet av koordination och dessa kan därför utgöra ett värdefullt tillskott till terapiarsenalen. För läkemedel i suspensionsform gäller fortsatt att dropparna/partiklarna är större och läkemedelspartiklarna sedimenterar i kanistern. Dosaerosolen måste därför skakas ordentligt omedelbart före användning.

En annan nackdel med sprayer är att inhalation av smörjmedel och drivgaser kan orsaka hosta och bronkkonstriktion hos enstaka patienter (6). En begränsning med många dosaerosoler är avsaknad av räkneverk och det kan upplevas som en begränsning att inte veta hur många doser som finns kvar.

Spacer eller inhalationsbehållare

För pMDI har deponeringen i mun och svalg varit hög och andelen aerosol som passerar stämbanden varit låg. Genom att kombinera dosaerosoler med olika former av inhalationsbehållare (spacer) mellan munhålan och inhalatorn kan systemet optimeras. En spacer har två principiella effekter. Den ena är att den kan minska munhåledeponeringen, särskilt för inhalatorer med stora droppar och hög utgångshastighet. Partiklar som annars skulle fastna i mun och svalg impakterar då istället i spacern. Den andra fördelen med spacer är att den minskar kraven på koordination, vilket kan vara en stor fördel då koordination eller medverkan inte är optimal, vilket kan leda till ökad deponering i nedre luftvägar och alveoler. Till detta kommer spacerns funktion som behållare för aerosolen så att drivgasen hinner dunsta bort, vilket kan minska droppstorleken. Därtill kommer möjligheten att använda lågt inhalationsflöde från spacern.

Tre faktorer är speciellt viktiga för spacerns funktion: dess volym, materialet och utformningen av ventilsystemet. Spacerns volym (vilken i tillverkningen bör anpassas till den MDI som den är avsedd för) är av stor betydelse. Vi har redan konstaterat att utgångshastigheten på äldre MDI var hög (och att molnet blev långsträckt), det vill säga risken att det når bakre svalgväggen är stor. Vi kan också konstatera att äldre sortens spacer ofta var stora, vilket kan upplevas som opraktiskt. Tidigare var materialet ofta polykarbonat – en billig och glasklar plast som är relativt skör och, dessvärre, inte antistatisk. Statisk elektricitet påverkar aerosolen och ökar deponeringen i spacern, vilket ger mindre andel av avgiven dos till patienten.Äldre behållare hade inget ventilsystem, vilket nästan alla av dagens har. Utformningen av detta ventilsystem är viktigt för att undvika förluster. Inhalationsbehållare och spacer har funnit sin främsta plats i behandling av barn. Inhalationsbehållare/spacer rekommenderas också till exempel vid högdos steroidbehandling för att minska mun- och svalgdeponering. I Sverige har AstraZenecas metallspacer (Nebunette) varit särskilt populär och var ett steg framåt jämfört med inhalationsbehållare i plast (polykarbonat), som visat sig kunna öka förlusterna på grund av elektrostatiska laddningar på behållarens yta och därmed minska den effektiva dosen (7). Detta är ett problem för nya och nyligen rengjorda plastbehållare och efter ett tjugutal doser försvinner effekten. Nya typer med antistatiska plaster finns nu på marknaden. En annan variationsorsak vid användning av spacer är tiden mellan puff och faktisk inhalation; 10–20 sekunders paus mellan avfyrning och inhalation minskar dosen tillgänglig för inhalation till mindre än hälften.

Pulverinhalatorer

En annan inhalatortyp är pulverinhalatorn (dry powder inhaler, DPI). Internationellt och även i Sverige finns ett stort antal olika inhalatorer från endos till multidos, många med räkneverk. I Europa har inhalationsbehandling i länder som Sverige, Norge, Danmark och Nederländerna dominerats av pulverinhalatorer. Dessa innehåller inte drivgaser eller konventionellt smörjmedel utan endast läkemedel eller läkemedel blandat med en bärarsubstans (t.ex. laktos) för att förbättra aerosolens egenskaper. När läkemedelssubstansen hanteras i den farmacevtiska produktionen fylls inhalatorn med substanspartiklar som är betydligt större än de partiklar som senare skall andas in. I pulverinhalatorerna används den energi som skapas av inhalationsflödet (dvs. tryckfallet) för att dela upp (deaggregera) substansen till mindre partiklar. Olika pulverinhalatorer kräver olika flöden för att fungera optimalt. Den slutgiltiga partikelstorleken och kvaliteten på den tillgängliga dosen blir därför beroende av inhalationen. Vid låg inhalationsansträngning (lågt tryckfall och därmed liten tillförd energi) blir partiklarna större, medan en kraftigare inhalationsansträngning
(stort tryckfall) deaggregerar partiklarna mer fullständigt. Sambandet är generellt och innebär också att inhalatorer med högt motstånd (vilket ger stort tryckfall och stor tillförd energi) vid optimal användning leder till ett aerosolmoln med mindre partiklar och därmed högre perifer deponering.
Exempel på lågenergiinhalatorer är Dischaler och Diskus/Accuhaler. Inhalatorer med högre inbyggt motstånd är Turbuhaler och Easyhaler. Under optimala förutsättningar ger de två senare upp till 30 % lungdeponering, vilket kanske är dubbelt eller mer jämfört med inhalatorer med lågt motstånd. Enstaka studier har också visat att ett externt luftvägsmotstånd kan minska andelen partiklar som deponeras i mun och svalg (8). Vid behandling av barn och patienter med svår lungsjukdom bör man alltså kontrollera att de orkar utföra det andningsarbete som krävs. Det förtjänas dock att påpekas att jämförelse för att förutsäga deponering bör göras baserad på kombinationen partikelstorlek i kvadrat x inhalationsflöde
och inte enbart partikelstorlek som är vanligt förekommande. Teoretiskt så bör en halvering av inhalationsflödet kombinerat med en fyrtioprocentig ökning i partikelstorlek ge samma lungdeponering. Pulverinhalatorerna är olika känsliga för hur man håller dem i samband med att en ny dos laddas och att det angivna inhalationsflödet uppnås. Inhalationsflödets påverkan på den slutliga partikelstorleken är inte enbart en effekt av inhalatorns motstånd utan också av flödesegenskaperna för pulvret.

Sammanfattningsvis har alltså pulverinhalatorerna en rad fördelar som den automatiska synkroniseringen mellan inhalationen och genereringen av aerosolen, liksom att läkemedlet i många fall kan användas utan andra ämnen som konserveringsmedel, oljor och drivmedel. Samtliga flerdosinhalatorer av pulvertyp har dessutom inbyggt räkneverk. Till nackdelarna hör att aerosolens kvalitet och dosstorlek är beroende av en korrekt inhalation och att dosen vid felaktig användning kanske inte ens lämnar inhalatorn. Själva apparaten innehåller fler rörliga delar och är dyrare att tillverka än en pMDI. Pulverinhalatorer är också, jämfört med dosaerosoler av pMDI-typ, känsligare för fukt i omgivningen. Detta gäller särskilt vid öppnad förpackning oavsett om dosen är förpackad i blisterfilm. I svensk vardag är dock luftfuktighet inte något stort problem för de vanligt förekommande inhalatorerna.


Nebulisatorer

Nebulisatorer omvandlar en vätska till en aerosol, precis som en pMDI, men skillnaderna är i övrigt stora. För inhalationsterapi förekommer framför allt två typer av nebulisatorer – tryckluftsdrivna så kallade jetnebulisatorer och ultraljudsnebulisatorer. En jetnebulisator finfördelar vätska till små droppar med hjälp av tryckluft. Principen för jetnebulisatorer har varit känd mycket länge (t.ex. äldre tiders pumpflaskor för parfym) och har utvecklats till dagens moderna inhalationsstyrda nebulisatorer med inbyggda mikroprocessorer. För att fungera kräver jetnebulisatorer tillgång till kompressor eller annan tryckkälla (t.ex. gasflaska). Faktorer som påverkar nebulisering är tryck och flöde genom nebulisatorn. Höga tryck ger principiellt högre energi och mindre droppar. Nebulisatorerna genererar primärt en hel del stora droppar, men genom olika system av flödeshinder (så kallade bafflar) ser man till att större partiklar deponeras direkt i nebulisatorn och återvinns till nebuliseringslösningen så att endast de mindre dropparna fortsätter till patienten. Baffelsystem ökar andelen mindre partiklar men minskar också nebulisatorns output per tidsenhet. Olika sätt att leda luft genom nebulisatorn vid inhalation (breath enhanced) ökar output per tidsenhet. Vid nebulisering sker en avdunstning av lösningsmedlet, vilket medför att läkemedel efter hand koncentreras i nebulisatorn. Läkemedelskoncentrationen blir således högre mot slutet av nebuliseringsperioden. Vid kontinuerlig nebulisering med jetnebulisator sjunker dessutom temperaturen i nebuliseringslösningen på grund av avkylningseffekten. Ultraljudsnebulisatorer genererar aerosolen genom vibration (2–3 MHz) av en kristall som ligger under vätskan med läkemedlet. Små droppar bildas på väskans yta och följer med luftströmmen som passerar ovanför, antingen av inhalationen i sig eller med hjälp av en liten fläkt. För ultraljudsnebulisatorer, till skillnad från jetnebulisatorer, stiger temperaturen med genereringstiden, vilket kan vara ett problem med nebulisering av temperaturkänsliga substanser som till exempel peptider. Ett annat problem med ultraljudsnebulisatorer gäller nebulisering av suspensioner (partiklar som svävar i vätska). Dropparna som bildas på ytan kan ha svårt att ”få med sig” läkemedelspartiklarna
– och det blir förstås helt omöjligt om pariklarna är större än de droppar nebulisatorn genererar. För bronkialprovokationer används ofta så kallade dosimetrar som levererar en bestämd mängd aerosol under inspirationsfasen (t.ex. Spira Elektro 2, Spira, Finland). Denna typ av system är dock primärt ej för behandlingsbruk. Med en nebulisator kan man ge stora mängder läkemedel till luftvägarna och kraven på aktiv medverkan från patienten är låga. Dessutom är flexibiliteten stor – flera läkemedel kan blandas och nebuliseras samtidigt i samma nebulisator. Det finns en lång rad olika märken och modeller som alla har olika prestanda. Som tidigare nämnts är droppstorlek, output och pris viktiga parametrar. Patienter med täta behandlingsintervall sätter värde på hög output så att tiden för att andas in en given dos blir kort. Andra faktorer av betydelse är hur portabel utrustningen är (kompressorerär tunga), ljudnivåer och hur lätt utrustningen är att rengöra och kontrollera. Nackdelar med nebulisatorbehandling är relativ lång inhalationstid, begränsad doskontroll och krav på skötsel och service av utrustningen. Den är vanligtvis
också dyr. Den höga behandlingskostnaden orsakas delvis av förluster i systemet. Vid kontinuerlig generering kan upp till tre fjärdedelar av det nebuliserade läkemedlet förloras till omgivningen. Intermittent generering, eller andra system, med reservoarer eller återandning, kan dock öka effektiviteten avsevärt.Även stor restvolym i nebulisatorn (särskilt för dyra läkemedel) kan vara en nackdel. Förluster till omgivningsluften kan också utgöra ett arbetsmiljöproblem eftersom sjukvårdspersonal och andra kan exponeras för potenta läkemedelsa-erosoler. Det finns system med filter som samlar upp överflödiga aerosoler under utandningsfasen, men dessa filtersystem kan öka driftskostnaden väsentligt. En viktig men ofta förbisedd faktor är att se till att undvika ytlig andning (små tidalvolymer). Vid ytlig andning är risken stor att en väsentlig del av dosen andas ut igen, särskilt om nebulisatorn ger små droppar. Oavsett system bör det finnas system för funktionskontroll av nebuliseringsutrustningar då de är tänkta att användas under lång tid.

Mot bakgrund av att inhalation ses som ett attraktivt alternativ för olika relativt avancerade behandlingar, till exempel med peptider, sker alltjämt utveckling av nya inhalationsutrustningar för vätskelösningar. Teknikerna, som skiljer sig från jet- och ultraljudsnebulisatorer, har det gemensamt att man utvecklar utrustningen för handhållet bruk och man närmar sig pulverinhalatorer. Aerosolen genereras med energi till exempel från en fjäder som i Boeringer Ingelheims Respimat. En annan teknik bygger på piezo – elektriskt vibrererande element (AeroNeb). De nya teknikerna
har det gemensamt att man genom att skilja produktion av dropparna/aerosolen från energin i inhalationen gör det möjligt att hålla partiklarna/dropparna stilla eller i låg hastighet, vilket kan vara gynnsamt. Denna typ av utrustning är än så länge relativt dyr, vilket sannolikt bidrar till att den inte funnit sin plats i behandlingsarsenalen. Därutöver finns nebuliseringsutrustning (HaloLite, Medic Aid Ltd) som registrerar patientens flödesprofil under föregående andetag för att sedan optimera nebuliseringsperioden till andningsmönstret. Dessa mer sofistikerade tekniker
är förenade med relativt höga kostnader, vilket gör att man ännu utvärderar vilken plats de kan komma att få i framtida inhalationsbehandling.

Det besvärliga begreppet ”dos”

Vid all behandling med läkemedel behöver begreppet ”dos” defineras. Detta gäller kanske i högre grad för inhalationsläkemedel än för någon annan typ av farmaka, eftersom det finns flera olika dosbegrepp. Med den nominella dosen (av nomen – namn) avses den siffra som finns angiven på förpackningen eller till exempel i FASS-texten. Denna dos är ett riktvärde av något som uppmätts tidigt i kedjan, till exempel dosen som avgränsas inför varje sprayning i ventilen på tryckbehållaren i en pMDI, den dos som finns i blistern för Diskhaler eller för den dos som lämnar dosskivan för t.ex. Turbuhaler. Avgiven dos är vad som är tillgängligt för inhalation. Den avgivna dosen kan alltså vara den nominella dosen minus eventuella förluster i inhalatorn. När man kopplar ihop en pMDI med en spacer så har man i praktiken två avgivna doser – en från själva pMDI:n och en från systemet i dess helhet. Inhalerad dos är vad patienten/försökspersonen verkligen får i sig (vad som passerar in över läpparna). Denna dos blir mer eller mindre beroende av hur personen klarar av själva inhalationen, men kan sägas vara densamma som avgiven dos från ett system – förutsatt att det inte läcker ut aerosol mellan systemet (munstycket) och personens läppar. Dos till lungan beskriver vi som inhalerad dos minus förluster (deponering) i mun och svalg. Denna dos är alltså en sammanslagning dels av dosen till vad som oftast är ”målorganet”, de nedre luftvägarna (eller bronker/bronkioler), dels av dosen till den alveolära delen av lungan. Förhållandet är alltså: nominell dos > avgiven dos ≥ inhalerad dos > dos till nedre luftvägar + alveoler.

Inhalerad dos eller dos tillgänglig för inhalation är ett stabilt mått som lämpar sig för jämförande studier då inhalationsflöden m.m. kan standardiseras och dessutom är relativt enkelt att mäta. Att dela upp denna på dos till mun och svalg, nedre luftvägar och alveoler, kräver relativt komplicerade metoder, antingen av farmakologisk natur (med provtagning i blod och/eller urin) eller märkning av aerosolen med radioaktivitet. Det skall också tilläggas att det alltid i fråga om dos är viktigt att ange om det är en uppmätt enskild dos eller ett medelvärde framtaget under standardiserade former som kan jämföras, t.ex. mellan olika sprayer. En sköterska som gett 5 mL Ventoline kan mycket väl mena att det är denna mängd hon hällt i nebulisatorn, men han/hon skulle nog inte ange vad hon dragit upp i sprutan som dos om hälften spilldes ut när hon skulle ge det till patienten.

Biotillgänglighet

Biotillgängligheten i lungorna är av speciellt intresse när det gäller läkemedel som tillförs via inhalation och verkar lokalt i lungorna. Den del som undgår impaktion i apparatur, munhåla eller svalg når slutligen lungorna och utgör den effektiva dosen, om ingenting exhalereras. Läkemedel som deponeras i lungorna utövar i de flesta fall sin effekt lokalt innan det absorberas till blodet. Under passagen över lungmembranet kan läkemedlet metaboliseras och på så sätt minska mängden intakt läkemedel. Deponerat läkemedel kan också transporteras bort genom t.ex. mukociliär transport. Läkemedel som absorberas från lungorna plus nedsvald del som ej metaboliseras vid passage över tarmvägg och lever (första passage-metabolism) blir då systemiskt tillgängligt. Den systemiska biotillgängligheten efter inhalation är således beroende av både absorption via lungorna och via mag-tarmkanalen.

Förutom önskad effekt i lungorna kan ett inhalerat läkemedel också ge oönskade effekter såsom lokala och systemiska bieffekter. Lokala bieffekter i t.ex. orofarynx är relaterade till mängden deponerat läkemedel där. Systemiska bieffekter är relaterade till den totala systemiska biotillgängligheten. En del läkemedel, t.ex. terbutalin, har oral biotillgänglighet av ungefär 10 %, dvs. 10 % av den dos som tas upp av mag-tarmkanalen undgår första passage-metabolism. Flera av de moderna steroiderna har mycket hög första passage-metabolism, vilket kan vara en fördel då deras effekt huvudsakligen blir lokal.

Val av inhalator/inhalationssystem

Man kan först konstatera att de nya läkemedlen för astma har medfört stora fördelar och kostnader för sjukhusvården av patienter med astma har minskat dramatiskt. Metoder för att utveckla följsamhet till en viss behandling behöver dock utvecklas vidare (9). Det finns klara skillnader mellan olika inhalationssystem, men den bästa lösningen varierar till följd av situationen. Det finns ett stort antal studier publicerade där resultat från patienters val av inhalator redovisas. Det är svårt att genomföra denna typ av undersökningar eftersom de inte går att genomföra blint eller på lika villkor. En genomgående svaghet med undersökningarna är att de har någon av producenterna som organisatör och sponsor. Resultaten skiljer sig också betänkligt åt mellan olika studier. Etiska aspekter vid industrisponsrade utvärderingar bör därför övervägas noga (10). Den ideala inhalatorn har föreslagits ha följande egenskaper: Den är patientvänlig, ger 100 % lungdeponering, har dosindikator, är liten, tilltalande, fullständigt säker, flödesoberoende, lätt att använda, miljövänlig, diskret, billig, fuktokänslig och har ett flerdossystem (11). Tyvärr existerar den inte i verkligheten.
Tills dess att den ideala inhalationsutrustningenär uppfunnen får man som behandlare överväga vilka faktorer som är viktigast. Många av systemen som finns tillgängliga är mycket väl fungerande, och det gäller att välja ett som är tillräckligt bra. Vår ståndpunkt ur ett naturvetenskapligt perspektiv är att själva aerosolen (luft innehållande små droppar eller partiklar) och inhalationsmönstret bestämmer deponeringsmönstret
– och inte vilken typ av apparat som genererade aerosolen. Om två aerosoler är lika i fråga om partikel/droppstorlekar och koncentration av dessa partiklar i luften så torde alltså resultatet vid inhalation bli detsamma oavsett genereringsmekanism. Det är också svårt att på kliniska grunder konstatera att pulverinhalatorer generellt skulle vara bättre än pMDI. Dels finns det dåliga lösningar för pulverinhalation som bör undvikas, dels har mycket hög lungdeponering rapporterats för vissa kombinationer pMDI och specifika droger. En begränsning vid vanlig astmabehandling kan vara att en stor del av dosen ges till den alveolära regionen, med ökad systemtillgänglighet som följd. Nebulisering av läkemedel kan även det vara ett alternativ, särskilt om stora mängder behöver ges, eller om DPI- eller pMDI-formuleringar inte finns tillgängliga. För behandling av vanlig astma har nebulisering inte visat sig överlägsen t.ex. pMDI (12), och i de fall nebulisering upplevs som mer effektivär det vår uppfattning att det oftast har att göra med jämförelser av olika stora inhalerade doser.

En svaghet med inhalationsbehandling jämfört med t.ex. peroral behandling kan vara att den upplevs som tekniskt komplicerad och att det finns många olika utrustningar att hålla rätt på. Vår personliga uppfattning är att det finns bra system tillgängliga och att det ofta finns flera alternativ. För lyckat resultat är det angeläget att såväl behandlare som patient kan hantera den aktuella utrustningen. Därutöver finns det skäl att systematiskt utvärdera effekterna av sin insatta behandling. Det är sannolikt vanligare att man använder läkemedel på fel indikation vid utebliven effekt än att inhalationssystemet inte passar.

Referenser

  1. Weibel ER. Morphometry of the human lung. New York: Springer-Verlag, Berlig Academic Press 1963;136–43.
  2. Anderson M, Svartengren M, Dahlbäck M, et al. Human tracheobronchial deposition and effect of two cholinergic aerosols.
    Exp Lung Res 1993;19:653-69.
  3. Anderson M, Philipson K, Svartengren M, et al. Human deposition and clearance of 6 μm particles inhaled with an extremely
    low flow rate. Exp Lung Res 1995;21:187–95.
  4. Rosenstock J, Cappelleri JC, Bolinder B, et al. Patient satisfaction and glycemic control after 1 year with inhaled insulin (exubera) in patients with type 1 or type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27:1318–23.
  5. Agertoft L, Laulund LW, Harrison LI, et al. Influence of particle size on lung deposition and pharmacokinetics of beclomethasone
    dipropionate in children. Pediatr Pulmonol 2003;35:192–9.
  6. Engel T. Patient-related side effects of CFC propellants. J Aerosol M 1991;4:163–7.
  7. Barry PW, O’Callaghan C. The effect of delay, multiple actuations and spacer static charge on the in vitro delivery of budesonide
    from the Nebuhaler. Br J Clin Pharmacol 1995;40:76–8.
  8. Svartengren K, Lindestad PÅ, Svartengren M, et al. Added external resistance reduces oropharyngeal deposition and increases
    lung deposition of aerosol particles in asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 1995;152:32–7.
  9. SBU 2000:151. Behandling av astma och industry-sponsored clinical trials: a case analysis. Chest 2002;121:1337–42.
  10. Borgström L. Medicinskt Forum 1997;4:4–10.
  11. Ram FS, Brocklebank DM, White J, et al. Pressurised metered dose inhalers versus all other hand-held inhaler devices to deliver beta-2 agonist bronchodilators for non-acute asthma. Cochrane Database Syst Rev 2002;(1).

Översiktsreferenser

  • Svartengren M, Svartengren K. Medicinal aerosols. In: Particles Lung Interaction Eds: Peter Gehr and Joachim Heyder. Lung Biology in Health and Disease, Marcel Dekker. New York 2000;171–225.
  • Heyder J, Svartengren M. Behavior of aerosol particles in the human respiratory tract. In: Drug delivery to the lung: Clinical aspects. Eds Bisgaard, O’Callaghan, Smaldone. Lung. Biology in Health and Disease,
    Marcel Dekker. New York 2001;21–45.